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上海有機所發現蛋白異常“液液相分離”導致人類發育性疾病新機制

2020-10-13 上海有機化學研究所
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  9月30日,中国科学院上海有機化學研究所生物与化学交叉研究中心研究员朱继东课题组与研究员刘聪课题组合作,在Cell上發表題爲Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation的研究論文。该研究发现非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病(如努南综合症和豹皮综合症)中的基因突变导致SHP2蛋白的异常“液液相分离”,并将野生型SHP2蛋白招募至相分离体系中,激活SHP2的磷酸酶活性和下游的MAPK信号通路。该研究解答了努南综合症和豹皮综合症中不同类别的SHP2突变导致相似临床表型的分子机制,并为小分子药物治疗与SHP2突变相关的人类疾病提供新的治疗策略。

  生物大分子的“液液相分离”(liquid-liquid phase separation,LLPS)是近年来生命科学领域重要的发展方向。越来越多的研究表明,蛋白质相分离广泛存在于细胞中,驱动多种生物学功能。“液液相分离”在生物学上提供一个审视生命运行规律的新视角,阐明若干以往较难解释的生物学现象,并在生理过程中起重要作用,与人类多种疾病的病理过程相关,包括肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等。阐释相分离在病理过程中的作用将为治疗疾病提供新的治疗策略和手段。

  非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信號通路傳導中起關鍵作用。SHP2磷酸酶活性受其自身構象變化調節,蛋白處于“關閉”狀態時,磷酸酶活性被抑制;蛋白處于“打開”狀態時,磷酸酶活性被激活。SHP2蛋白的突變與多種人類疾病有關,50%的努南綜合症(NS)和90%的豹皮綜合症(NS-ML)患者攜帶SHP2的胚系雜合突變。努南綜合症中的SHP2突變使SHP2處于“打開”的構象,導致SHP2酶活性被激活,而豹皮綜合症中的突變位于SHP2催化結構域上,使SHP2磷酸酶功能失去活性。然而,努南綜合症和豹皮綜合症兩種發育障礙的患者卻有較爲相似的臨床症狀。酶活缺失的SHP2突變與酶活增強的SHP2突變導致臨床表型相似疾病的原因,是生物學上尚未解決的難題,解決這一問題或將助于開發治療此類疾病的小分子藥物。

  研究團隊發現在努南綜合症和豹皮綜合症中存在的SHP2突變,均能促進SHP2蛋白在體外和細胞中發生異常的“液液相分離”。突變的SHP2蛋白相分離由磷酸酶催化結構域表面電荷的靜電相互作用介導,且SHP2相分離的能力受蛋白的構象變化調控。同時,SHP2突變體的相分離對于RAS-MAPK通路的活化較爲重要,SHP2突變體形成的相分離可招募野生型的SHP2蛋白,在局部提高酶濃度,促進SHP2磷酸酶功能,從而激活MAPK信號通路。該研究揭示磷酸酶蛋白能夠發生相分離現象,暗示相分離可能是細胞調節磷酸酶活性的重要調控方式;基因突變可改變蛋白的相分離能力,進而改變蛋白功能,導致人類疾病的發生,揭示相分離在人類疾病發生發展中的重要性。此外,研究還發現SHP2變構抑制劑ET070通過將SHP2蛋白鎖定在“關閉”構象,抑制SHP2突變蛋白的相分離能力,爲小分子藥物調控磷酸酶功能和相關疾病治療提供新策略。

  上海有机所朱继东和刘聪为論文共同通讯作者,上海有机所博士生朱光亚、谢菁菁、孔文娜和谢静菲为論文共同第一作者。研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委、中科院和上海市科学技术委员会等的资助。

疾病中突變SHP2蛋白獲得異常相分離能力並促進MAPK信號通路

打印 責任編輯:董凱悅

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